Trong giai đoạn dẫn dắt Barca từ năm 1997 đến 2000, gã khổng lồ xứ Catalan của Van Gaal đụng độ M.U ở vòng bảng mùa giải 1998/99. Được chơi trên sân nhà Old Trafford, Quỷ đỏ của Sir Alex Ferguson dẫn 2 bàn nhờ pha lập công của Giggs (17’) và Scholes (24’), nhưng họ để Barca san bằng tỷ số sau 15 phút đầu hiệp 2.
Sau đó, David Beckham đưa M.U vượt lên thêm một lần nữa ở phút 64, nhưng đội bóng áo đỏ thành Manchester không thể giữ chiến thắng khi để Luis Enrique, mới được bổ nhiệm làm HLV trưởng của Barca, san bằng tỷ số 3-3 sau pha sút 11 m thành công.
Ở trận tái đấu trên sân Nou Camp, gã khổng lồ xứ Catalan và Quỷ đỏ thêm một lần nữa trải qua 90 phút với 6 bàn thắng chia đều cho mỗi đội. Trong đó, Rivaldo (Barca) và Dwight Yorke (M.U) gây ấn tượng khi lập cú đúp. Mùa 1998/99, Barca của HLV Van Gaal thi đấu không thành công khi sớm phải dừng bước ở vị trí thứ 3 vòng bảng sau Bayern và M.U. Trái lại, đây là mùa giải lịch sử của Quỷ đỏ khi họ đoạt cú ăn 3.Một năm sau, Louis Van Gaal đụng độ một chiến lược gia dày dặn kinh nghiệm khác của giải Ngoại hạng Anh là Arsene Wenger. Lần này, HLV người Hà Lan có thành tích tốt hơn khi hòa 1-1 ở lượt đi tại Nou Camp và thắng 4-2 trên sân của Arsenal.
Mùa giải 2009/10, Louis Van Gaal gặp lại Sir Alex Ferguson tại Champions League. Ở thời điểm đó, ông dẫn dắt Bayern vượt qua M.U nhờ thành tích ghi bàn trên sân khách tốt hơn khi hòa 4-4 sau 2 lượt trận.
Ở trận chung kết Champions League năm 2010, HLV Van Gaal đối đầu một chiến lược gia đang làm việc tại Ngoại hạng Anh là Jose Mourinho, người từng là trợ lý của ông khi còn làm việc cho Barca. Tuy nhiên, Hùm xám xứ Bavaria của Van Gaal thất bại trước Inter dưới sự dẫn dắt của "người đặc biệt" với tỷ số 0-2 trên sân Bernabeu.
Sau 7 trận gặp 3 HLV xuất sắc của giải Ngoại hạng Anh, Louis Van Gaal thắng 2, hòa 3 và thua 2. Mùa tới, vị tân thuyền trưởng của M.U sẽ có cơ hội đấu trí với Jose Mourinho, Arsene Wenger ở Premier League.
