Ngày 15/6/2012, Tito Vilanova chính thức được bổ nhiệm dẫn dắt Barca thay Pep Guardiola.

Ngày 19/8/2012, Tito Vilanova giúp Barca vùi dập Sociedad 5-1 trong trận khai màn La Liga.

Ngày 23/8/2013, lần đầu tiên Tito gặp lại Mourinho trong trận siêu cúp TBN lượt đi sau vụ "móc mắt" mùa trước đó. Ở trận siêu kinh điển đầu tiên của mùa giải 2012/13, Barca đã đánh bại Real 3-2. Song đội bóng của Tito vẫn không thể lên ngôi vô địch khi họ để thua ở trận lượt về trên sân Bernabeu với tỉ số 2-1.

Ngày 2/12/2012, Tito đi vào lịch sử Barca khi trở thành HLV có sự khởi đầu thành công nhất tại La Liga. Chiến thắng trước Bilbao giúp Barca có được 13 trận thắng, 1 trận hòa sau 14 vòng đấu đầu tiên.

Trước trận thắng Valladolid 3-1 ngày 22/12/2012, toàn bộ các cầu thủ Barca mặc áo có in dòng chữ "Seny, pit y collons" với nội dung chúc HLV Tito Vilanova phẫu thuật thành công khối u tuyến mang tai.

Barca của Tito đã khép lại nửa mùa đầu tiên tại La Liga với 55/57 điểm tối đa, sau chiến thắng 3-1 trước Malaga hôm 13/1/2013.

Ngày 10/2/2013, dưới sự dẫn dắt của Tito, Barca lần đầu tiên có trận đại thắng với tỷ số 6-1 vào buổi sáng chủ nhật. Nạn nhân của Barca là Getafe.

Ngày 6/4/2013, Tito đánh dấu sự trở lại sau một thời gian dài điều trị bệnh ung thư bằng chiến thắng 5-0 trước Mallorca. Trong trận đấu này Tito còn gây bất ngờ khi tung Abidal vào thay Pique cho dù 14 tháng trước đó, cậu học trò người Pháp không thi đấu vì bận chữa bệnh ung thư gan.

Ngày 21/4/2013, Tito đã có quyết định mang tính lịch sử khi lần đầu tiên tung 11 cầu thủ trưởng thành từ lò La Masia trong trận gặp Levante. Ở trận đấu đó, Barca đã nghiền nát đối thủ tới 4 bàn không gỡ.

Ngày 5/5/2013, Tito và học trò giơ cao chức vô địch La Liga sau khi đánh bại Real Betis với tỉ số 4-2 ở vòng đấu thứ 34 (Barca vô địch sớm 4 vòng đấu)

Ngày 19/7/2013, Tito Vilanova quyết định chia tay Barca để tập trung cho việc chữa trị bệnh ung thư tuyến mang tai.