Mùa hè 2003, Sir Alex Ferguson đưa Cristiano Ronaldo về sân Old Trafford theo hợp đồng có mức phí chuyển nhượng 12,24 triệu bảng. Từ thời điểm đó, dưới sự chỉ bảo của nhà cầm quân huyền thoại người Scotland, Ronaldo từ một tài năng trẻ trở thành cầu thủ xuất sắc nhất thế giới.
Kỷ niệm đầu tiên của anh khi đến với M.U là được Sir Alex Ferguson trao chiếc áo số 7 nổi tiếng của đội bóng. Dù phải chịu áp lực rất lớn khi được "ông già gân" kỳ vọng trở thành huyền thoại mới ở sân Old Trafford, nhưng ngôi sao người Bồ Đào Nha đã chứng tỏ khả năng qua từng mùa giải.
Trong 6 năm chơi cho M.U, anh ghi tổng cộng 118 bàn thắng sau 292 trận ra sân ở mọi đấu trường. Nhờ sự đóng góp của Cristiano Ronaldo, đội bóng áo đỏ thành Manchester giành nhiều danh hiệu trong giai đoạn từ 2003 đến 2009 với 3 chức vô địch Ngoại hạng Anh trong 3 mùa giải liên tiếp từ 2006/07 đến 2008/09 và một lần lên ngôi ở Champions League mùa giải 2007/08.
Lúc 2h45 ngày 19/11/2014, Cristiano Ronaldo sẽ có trận đấu trên sân Old Trafford trong trận giao hữu giữa ĐT Bồ Đào Nha và Argentina. Đây là cuộc đối đầu rất đáng quan tâm, bởi anh sẽ so tài cùng Lionel Messi, ngôi sao sở hữu 4 Quả bóng vàng.